KI-professor om försök med Crispr och mRNA: Dramatisk effekt

2021-08-11 06:00  

Gensaxen Crispr i kombination med mRNA-teknik har gett lovande tidiga resultat vid behandling av patienter med Skelleftesjukan. – Det är en banbrytande studie, säger KI-professor Kenneth Chien.

(Uppdaterad)

Skelleftesjukan, som egentligen heter Transtyretinamyloidos, är en sällsynt men livshotande sjukdom. Den orsakas av en förändring i en gen kallad TTR, som kodar för proteinet transtyretin som huvudsakligen tillverkas i levern. 

Mutationen gör att proteinet ändrar form, faller sönder och kan klumpa ihop sig till långa proteintrådar. Dessa trådar, amyloider, lagras in i bland annat nerver, hjärtmuskeln och njurarna och kan förstöra vävnad. 

Bland de tidiga symptomen på Skelleftesjukan finns nedsatt förmåga att känna smärta eller temperaturförändring, vilket exempelvis ökar risken för brännskada. Det är vanligt med domningar och känselbortfall i fötter, underben och ibland händer, ofrivillig viktnedgång och rubbningar i hjärtrytmen.

Läs mer: Så ska banbrytande gensaxen bli ett vapen mot sjukdomar

Utan behandling kan sjukdomen leda till att den drabbade nästan inte alls känner smärta och temperaturförändringar, och kan bli säng- eller rullstolsbunden. Från första symtomet och utan behandling är den genomsnittliga överlevnaden för de med Skelleftesjukan mellan 9 och 13 år.

Levertransplantation har varit ett sätt att stoppa sjukdomsutvecklingen. Sedan några år tillbaka finns också flera godkända läkemedel som kan bromsa sjukdomsförloppet.

För första gången har forskare nu kombinerat den Nobelprisvinnande tekniken Crispr, ”gensaxen” som möjliggör väldigt exakta förändringar i dna, och mRNA (budbärar-RNA, som innehåller de instruktioner som behövs för att bygga ett protein) i kliniska studier för behandling av patienter med sjukdomen.

En dramatisk minskning

Totalt sex patienter med ärftlig transtyretinamyloidos har ingått i försöket. Hälften fick en lägre dos (0,1 mg per kilogram) och den andra hälften en högre dos (0,3 mg per kilogram). 

Läs mer: Banbrytande teknik gav blind delvis synen tillbaka: ”Ett genombrott”

Tjugoåtta dagar efter att ha fått en första dos av det Crispr-baserade läkemedlet minskade halten av det skadliga proteinet hos patienterna som hade fått den högre dosen med mellan 80 och 96 procent, eller 87 procent i genomsnitt. Bland de som hade fått den lägre dosen av läkemedlet minskade halten med mellan 47 och 56 procent, eller 52 procent i genomsnitt.

– Forskarna har i försök lyckats eliminera produktionen av det muterade proteinet i levern nästan helt. Detta har i sin tur resulterat i en dramatisk minskning, nästan 90 procent, av koncentrationen av det här muterade proteinet i blodet. Effekten är dramatisk, säger Kenneth Chien, professor i kardiovaskulär forskning på KI till Ny Teknik.

Han har ingen koppling till den aktuella studien.

Kenneth Chien är dock medgrundare av läkemedelsbolaget Moderna som är specialiserade på mRNA-teknik. Han ser den pågående kliniska fas 1-studien som början på en ny trend, där de båda teknikplattformarna Crispr och mRNA sammanförs.

I lite mer detalj har forskarna inom ramen för den aktuella studien injicerat lipida nanopartiklar som innehåller två slags rna i patienterna. Det ena är budbärar-rna som kodar för Cas9-proteinet, som är det som klipper i dna. Det andra är guide-rna, som leder proteinet till rätt gen att klippa i, i det här fallet TTR. 

Läs mer: ”Mildare” Crispr kan bli vapen mot alzheimer

När Cas9 har klippt på rätt ställe i dna:t försöker cellerna reparera skadan. Men det kan de inte göra fullt ut, utan i stället deaktiveras den muterade genen.

Kan förhindra fortsatt framfart

Kenneth Chien ser det som sannolikt att patienterna i studien kommer att få symtomatiska lättnader, åtminstone i form av att förhindra Skelleftesjukans fortsatta framfart.

– Kan metoden även leda till en tillbakagång av sjukdomen? Det vet vi inte. Men sett till att förhindra sjukdomens framfart ser det mycket lovande ut. Det här visar på en potential att använda en liknande behandling mot andra, ovanliga ärftliga sjukdomar som utgår från levern, säger Kenneth Chien.

Hur vanligt är det att kombinera de här två teknikerna, Crispr och mRNA?

– Det har skett försök i celler tidigare. Men ingen har fått det att fungera in vivo (inuti kroppen, reds. anm.) i en klinisk miljö och på det här sättet. Det fantastiska är att du bara med en dos lyckas åstadkomma en nästan fullständig eliminering av det muterade proteinet, säger Kenneth Chien.

En av fördelarna med att utgå från mRNA är att det Crispr-baserade läkemedlet då är doserbart och snabbt kan försvinna från kroppen. Det behöver inte ta mer än ett dygn innan det injicerade syntetiska rna:t är borta.

I andra Crispr-baserade behandlingar har man utgått från virus för att kunna leverera den genetiska informationen som behövs för att åstadkomma en redigering i cellerna.

– Genterapi är inte nödvändigtvis dosbaserat. Om du utgår från en behandling som är virusbaserad kommer viruset in i kroppen och kan stanna där en längre tid. Så det är bra att ha en behandling som får göra sin grej och sedan försvinner, säger Kenneth Chien.

Läs mer: Mus blev kvitt ovanlig mutation med hjälp av Crispr 

Ett viktigt tekniskt framsteg som har gjort det här möjligt är att forskare har optimerat det syntetiska mRNA:t, förklarar han. Det behövs för att få den specificitet som behövs och krävs för att Cas9-proteinet ska veta precis var det ska göra sitt snitt.

Säkerheten behöver övervakas

Hur lång tid kommer det att ta tills vi vet att den här tekniken och behandlingen är säker? Kenneth Chien förklarar att säkerheten övervakas direkt, men även behöver övervakas långsiktigt.

– Precis som med vaccin är det vissa saker som du kan upptäcka först när ett stort antal patienter har fått en behandling. Den här behandlingen är baserad på ett litet antal patienter och det är en ovanlig sjukdom, så det finns inte så många som är drabbade. Men det minskar inte min entusiasm över resultaten av den här studien, säger han.

Det är långt ifrån klarlagt, men skulle det uppstå oönskade biverkningar är det framför allt mjälten man behöver ha uppsikt över, enligt Kenneth Chien. Budbärar-RNA kapslas in lipida nanopartiklar som tas upp av levern, men antagligen även av mjälten som han kallar för ”immunsystemets hem”. 

Cas9-protein kan alltså möjligen ta sig in i immunsystemet, och eventuellt påverka det. Om så är fallet skulle oönskade biverkningar kanske inte upptäckas förrän patienten exempelvis har fått en infektion.

– Jag skulle ha särskild uppsikt över om det uppstår några oönskade genetiska förändringar i lymfocyterna (vita blodkroppar, som är viktiga för immunförsvaret, reds.anm.), hos de här patienterna med hjälp av screening. Det skulle säkerligen vara i mjälten man i så fall upptäcker det, och inte i annan vävnad. Det här är inget som borde sätta stopp för behandling med den här metoden, men det behöver följas upp i säkerhetssyfte, säger Kenneth Chien.

Läs mer: Jennifer Doudna om gensaxen: ”I framtiden kan vi crispra allt”

Det muterade TTR-proteinet kan ta sig in i hjärtceller och förstöra dessa. Redan skadade hjärtceller går inte att reparera, och du kan inte få nya, förklarar Kenneth Chien som även är kardiolog och alltså läkare specialiserad på hjärtat. Hjärtat regenererar inte på egen hand. 

Han ser det som osannolikt att behandlingen minskar mängden av det muterade proteinet som redan har ackumulerats i hjärtat. Men behandlingen kan antagligen förhindra ansamlingen från att bli större, eller åtminstone sänka hastigheten på förloppet.

–  Jag tror att den här behandlingen även kan ge symptomatisk lindring i form av minskad smärta för patienterna, eftersom smärtan antagligen är knuten till halten protein, säger Kenneth Chien. 

Bara början av utvecklingen

I och med coronapandemin har mRNA-tekniken fått mer resurser och rönt nya framgångar, bland annat eftersom flera vaccin som bygger på metoden har visat på en hög effektivitet. Men vi befinner oss fortfarande i ett tidigt skede av utvecklingen.

–  Det betyder att intresset kommer att öka för att expandera, utforska och anpassa mRNA-teknikplattformen för behandlingar bortom vaccin. Det är dit fältet är på väg, säger Kenneth Chien.

Den vetenskapliga studien har publicerats i The New England Journal of Medicine.

Mer om Skelleftesjukan

Att ärftlig transtyretinamyloidos även kallas Skelleftesjukan beror på att de flesta i Sverige med sjukdomen finns i trakten av Skellefteå och Piteå. Totalt har cirka 450 personer i Sverige sjukdomen. Den förekommer dock över hela världen, men är vanligare i vissa avgränsade områden.

Källa: Socialstyrelsen

Ania Obminska

Mer om: Crispr Genteknik

Kommentarer

Välkommen att säga din mening på Ny Teknik.

Principen för våra regler är enkel: visa respekt för de personer vi skriver om och andra läsare som kommenterar artiklarna. Alla kommentarer modereras efter publiceringen av Ny Teknik eller av oss anlitad personal.

  Kommentarer

Debatt