I det tyska läkemedelsföretaget Biontechs laboratorium i Marburg (höger) tillverkas vaccinet Comirnaty mot covid-19 i samarbete med amerikanska jätten Pfizer. Bilden är från 27 mars 2021. Porträtten: Katalin Kariko och Anders Wittrup. Foto: Kennet Ruona/TT/Science Photo Library

Vaccinrevolutionen – ”Möjligheterna blir i princip helt obegränsade”

2021-09-09 06:00  

Framgångarna med vaccin mot covid-19 har resulterat i ett uppsving för rna-tekniken. Forskare jobbar på att utveckla rna-baserade terapier mot cancer, malaria, hiv och hjärtsjukdomar.

Ania Obminska

Innan det nya coronaviruset slog till fanns det inte ett enda läkemedel eller vaccin (läkemedel som ges för att förebygga infektionssjukdomar) baserat på mRNA-teknik som var godkänt för människor.

Många hade länge hoppats på tekniken, men ingen hade nått ända fram. När det väl blev skarpt läge och världen behövde ett skydd mot den nya smittan gick det plötsligt väldigt fort. Och resultatet var över förväntan.

Två av de vaccin som snabbast blev klara att användas på människor, Modernas och Pfizer-Biontechs, utgick från mRNA-plattformen. De skulle i kliniska studier visa sig ha över 90 procents skyddseffekt.

– Hade du frågat mig om mRNA-terapier för två år sedan hade jag sagt att de nog låg flera år framåt i tiden, och då fanns ändå aktiva projekt kring tekniken. Det är en otrolig revolution som vi nu har sett, och som man nog inte riktigt förstår vidden av ännu, säger Anders Wittrup, cancerforskare och läkare vid Lunds universitet och Skånes universitetssjukhus till Ny Teknik.

Läs mer: KI-professor om försök med Crispr och mRNA: Dramatisk effekt

Enkelt går den aktuella mRNA-tekniken ut på att injicera lipida nanopartiklar med molekylen mRNA (budbärar-RNA) i patienter. Budbärar-rna kodar för det nya coronavirusets spikprotein. Det får kroppen att bygga upp ett försvar mot smittan.

Det är en otrolig revolution som vi nu har sett, och som man nog inte riktigt förstår vidden av ännu.

Det här är bara ett exempel på vad metoder som utgår från rna kan användas till. Rna, en förkortning av ribonukleinsyra, är en makromolekyl som finns i alla levande organismer.

Med traditionella läkemedel har det varit möjligt att påverka kanske 10 procent av våra gener, berättar Anders Wittrup. Rna-teknik kan öppna för att påverka alla gener.

– Tekniken öppnar för att möjligheterna blir i princip helt obegränsade, säger Anders Wittrup.

Läs mer: Miljardinvesteringar i bolag som vill realisera Theranos ”omöjliga” vision

Utmaningen: Få in rna-molekylerna i cellerna

Forskare upptäckte till exempel redan på 1990-talet att det fanns en mekanism i alla våra celler som kallas rna-interferens (RNAi), som öppnade för att använda ett dubbelsträngat rna kallat si-rna (small interfering rna) för att tysta en gen. Andrew Fire och Craig Mello fick Nobelpriset i medicin för upptäckten av fenomenet rna-interferens och dess mekanismer 2006.

Det var viktiga framsteg, men utmaningen har varit att få in rna-molekylerna i cellerna så de kan funka som läkemedel.

Anders Wittrup. Foto: Kennet Ruona/Pressbild

Det var bara för några år sedan som de första läkemedlen baserade på si-rna blev godkända. I dag finns det bland annat si-rnaläkemedel för behandling av den så kallade Skelleftesjukan (ärftlig transtyretinamyloidos).

– Det är en utmaning med både si-RNA och mRNA att få in molekylerna i rätt celler och i rätt mängd. I stort sett är det dock en utmaning som du bara behöver lösa en gång. Har du kommit på hur du ska leverera en specifik substans till en viss vävnad, då kan du komma åt den vävnaden även om du skulle byta ut en gensekvens i läkemedlet, säger Anders Wittrup.

Läs mer: Storbritannien ger grönt ljus för försök med Crispr på vete

Problemet är löst i levern, och det är därför de substanser som har kommit längst fram framför allt behandlar sjukdomar som är knutna till gener i levern.

Si-rnaterapierna kan vara väldigt potenta, vilket är både en fördel och en nackdel.

– Man kan sannolikt ge en dos i en spruta för att stänga av en gen i levern till 80 uppåt 95 procent i ett halvår. Det kan göra det svårt att styra vid långvariga behandlingar eller att avbryta en behandling vid svåra biverkningar. Det går att göra antidoter, men det är en potentiell risk, säger Anders Wittrup.

Det kan också finnas en risk för immunreaktioner, framför allt på grund av de nanopartiklar som används för att leverera mRNA.

– Den risken är inte jättestor, men den finns, säger Anders Wittrup.

Läs mer: Efter covid – nu vill Moderna stoppa hiv med mRNA-vaccin

Hur den som får ett rna-läkemedel under längre tid kan påverkas vet vi inte säkert ännu. Det saknas data för att svara på den frågan. De få som har fått rna-läkemedel kontinuerligt i flera års tid har dock inte visat tecken på svåra biverkningar, enligt Anders Wittrup.

Cancer

Anders Wittrups eget specialområde är cancer, och han säger att forskningen har kommit en bra bit på väg med rna-terapier mot det som egentligen är flera hundratals, kanske tusentals sjukdomar.

– Forskare har sett att det är möjligt att väcka immunförsvaret till liv på ett sätt som kan få potenta effekter hos exempelvis patienter med hudcancer. Det går snabbt att utveckla ett individanpassat vaccin, men ett hinder åtminstone till en början kommer att vara att sådana behandlingar kommer att vara rejält dyra, säger han.

Det är huvudsakligen på grund av utvecklingskostnaderna och kliniska studier som prislappen kan bli hög. Själva analysen och framtagandet av ett individanpassat vaccin behöver inte vara särskilt dyrt, förklarar Anders Wittrup.

– Sedan är det en annan slags produktionsutmaning att tillverka en dos vaccin till en specifik patient kontra miljarder doser av exakt samma vaccin. Men det är inte alls lika komplext som att göra en stamcellstransplantation eller ett enkelt kirurgiskt ingrepp. Tekniken i sig är billig just för att den är så enkel, säger han.

Anders Wittrup forskar specifikt på olika sätt att få läkemedel in i celler, och hur man kan effektivisera leveransen inne i kroppen Tillsammans med sina kollegor ligger fokus på primära hjärntumörer, glioblastom. Det beror på att det saknas bra behandlingar mot denna cancerform, som också har en väldigt dålig prognos.

En rna-baserad cancerbehandling skulle kunna aktivera kroppens eget immunförsvar så det kan känna igen strukturer som är onormala i tumörer och ge sig på dessa. De skulle också kunna begränsa de gener som gör att tumörceller växer ohämmat.

– De stora utmaningarna här är fortfarande de prekliniska. Vi måste förbättra våra metoder för leverans innan det kan bli ett läkemedel, berättar Anders Wittrup.

Malaria

Malaria dödar över 400 000 människor varje år. De flesta är barn. Det finns sedan tidigare vaccin, men effektiviteten är låg, ungefär 30-40 procent.

Det har varit svårt att utveckla en behandling mot en så komplex sjukdom, som orsakas av en patogen med över 6 000 gener (att jämföra med covid-19 som har 30) och som har hittat ett sätt att lura kroppens immunsvar.

En fördel med rna-teknik är att du potentiellt kan få ett mer effektivt vaccin mot malaria, till en lägre kostnad, säger Richard Bucala, professor i immunologi vid amerikanska Yale-universitetet. Det är just det han försöker ta fram.

Han började jobba med något som kallas själv-amplifierande rna för tio år sedan. Det är en teknik som inte bara innebär att rna instruerar immunsystemet att skapa antikroppar mot en infektion. Det kan också tillverka kopior av sig själv inuti de vaccinerade cellerna, i sex till åtta veckors tid.

Richard Bucala. Foto: Yale Department of Medicine

Detta innebär att det krävs mindre doser vaccin än när du utgår från mRNA-tekniken, ungefär en femtiondel eller en hundradel så lite.

I tidigare försök har ett mikrogram saRNA räckt för att ge ett robust immunsvar. Det är den här tekniken som Richard Bucala och hans kollegor använder för att utveckla ett nytt malariavaccin.

– Det här är nästa generations vaccin, säger han.

Innan det nya coronaviruset slog till var det svårt att få finansiering och väcka intresse för tekniken. Men nu finns en helt annan infrastruktur som gör det möjligt att utveckla nya slags vaccin.

– Jag tror att mRNA kommer att ersättas av själv-amplifierande rna-läkemedel ganska snabbt, eftersom det kan ges i lägre doser, och därmed vara effektivare och billigare, säger Richard Bucala.

Och eftersom man kan injicera mindre doser i kroppen kan det också resultera i färre biverkningar, säger han.

Planen är att testa malariavaccinet i kliniska studier inom de närmaste åren.

Hjärtsjukdomar

Det amerikanska läkemedelsbolaget Moderna som ligger bakom ett av de vaccin som svenskar får mot covid-19, grundades för elva år sedan. Företaget har ända sedan början haft fokus på att utveckla läkemedel baserade på mRNA-teknik (vilken man kan ana av bolagsnamnet).

Ett av Modernas fokusområden är hjärtsjukdomar. Där är också en av bolagets medgrundare, KI-professor Kenneth Chien, inblandad. Tillsammans med sina forskarkollegor utvecklar han en metod som går ut på att injicera mRNA som kodar för tillväxthormonet VEGF i hjärtat. Tanken är att detta ska kunna stimulera tillväxten av blodkärl, vilket i sin tur skulle kunna läka skador som har uppstått efter en hjärtinfarkt.

Forskning kring detta pågår just nu inom ramen för kliniska studier.

Hiv

I dag finns inga botemedel mot hiv. Men det finns läkemedel, även kallade bromsmediciner, som kan minska viruset i kroppen så pass mycket att nivåerna inte går att mäta.

Moderna har nyligen inlett en klinisk fas 1-studie av ett mRNA-vaccin mot hiv. Utgångspunkten är att använda sig av molekylen budbärar-RNA, som kodar för protein, och trigga ett önskat immunsvar i kroppen.

I det kliniska fas 1-försöket, den första fasen där ett vaccin testas på människor, ska 56 frivilliga och friska personer utan hiv ingå. Syftet med studien är att testa vaccinets säkerhet och mäta immunsvaret hos deltagarna. Särskilt B-cellerna är intressanta, då de är ansvariga för att tillverka och underhålla antikroppar.

Forskarna bakom viktiga upptäckerna

Det kan verka ha gått rekordsnabbt att utveckla vaccin mot covid-19. Men det ligger många års arbete bakom. En av forskarna som har möjliggjort den mRNA-teknik som både Moderna och Pfizer-Biontechs vaccin bygger på heter Katalin Karikó.

Katalin Karikó försökte redan på 1990-talet ta vara på kraften i mRNA (budbärar-rna) för att bekämpa sjukdomar. 

Katalin Karikó fotograferad i december 2020 i sitt hem i Rydal, Pennsylvania i USA. Hon föddes i Ungern, men flydde landet 1985, 30 år gammal. Foto: Matthew McDermott

Teorin löd så här: Genom att utforma syntetiskt mRNA skulle du kunna skapa vilket protein som helst, till exempel antikroppar mot infektion. Utmaningen var att få budbärar-rnat att klara sig hela vägen till målcellerna utan att förstöras, och inte orsaka ett oönskat immunsvar.

Andra hade svårt att se potential i tekniken. Katalin Karikó jobbade därför i motvind i flera år och fick vare sig anslag, privat finansiering eller stöd från kollegor, har hon berättat om i intervjuer.

Efter åratal av forskning kom Katalin Karikó och forskarkollegan Drew Weissman fram till en lösning. Genom att ersätta en av rna-molekylens byggstenar med en något förändrad variant kunde det syntetiska mRNA:t ta sig in i cellerna, och detta utan att utgöra en hälsorisk.

Upptäckten beskrevs för första gången i vetenskapliga artiklar 2005, och skulle kunna ligga till grund för ett Nobelpris i kemi.

Katalin Karikó fick 2013 rollen som senior vice president på tyska Biontech, som tillsammans med läkemedelsjätten Pfizer står bakom ett av de framgångsrika mRNA-vaccinen mot covid-19. 

Medgrundare av Biontech är forskarna och det gifta läkarparet Ugur Sahin och Özlem Türec, som länge varit fascinerade av möjligheten att tillverka individanpassade vaccin mot cancer. Budbärar-rna ses som en viktig nyckel för Biontech, vars fokus är på immunterapier.

Ugur Sahin och Özlem Türec. Foto: Bernd von Jutrczenka

Kommentarer

Välkommen att säga din mening på Ny Teknik.

Principen för våra regler är enkel: visa respekt för de personer vi skriver om och andra läsare som kommenterar artiklarna. Alla kommentarer modereras efter publiceringen av Ny Teknik eller av oss anlitad personal.

  Kommentarer