Nobelprisade klickkemin: ”Som om någon uppfunnit skruven”

2022-10-05 16:31  

I stället för att du bara kan snickra ihop en möbel genom att anpassa träbitarna till varandra finns plötsligt skruven. Så beskrivs den Nobelprisade klickkemin. Den har redan lett till nya läkemedel.

Amerikanskan Carolyn Bertozzi, dansken Morten Meldal och amerikanen Barry Sharpless delar på årets Nobelpris i kemi. De belönas för sina upptäckter inom klickkemin, som är en enkel och träffsäker metod att skapa konstgjorda molekyler. Metoden har fått sitt namn för att molekylära byggstenar snabbt klickar fast i varandra.

– Det är som om du snickrar bord eller stolar och den enda metoden att foga samman träbitarna är att anpassa bitarna precis till varandra, och sedan uppfinner någon skruven, säger Heiner Linke, professor i nanofysik vid Lunds universitet, till Ny Teknik.

Han är ledamot i Nobelkommittén för kemi och har varit med och föreslagit årets tre pristagare. De belönas för upptäckter som redan har redan kommit till stor användning.

– Metoden har haft stor inverkan. Alla områden som använder organiska molekyler använder klickkemi i dag, säger han.

Heiner Linke. Foto: Linda Nohrstedt

”Alla kan bygga en Ikeamöbel”

I stället för att bygga molekyler i många steg, som leder till oönskade biprodukter och stort materialsvinn, ger klickkemin möjlighet att skapa konstgjorda molekyler snabbt, träffsäkert och utan oönskade biprodukter.

– Skämtsamt kan man säga att det har lett till en demokratisering av organisk kemi. Alla kan bygga en Ikeamöbel men det är inte alla som kan snickra själv, säger Heiner Linke.

Barry Sharpless tar emot Nobelpriset i kemi 2001 från kung Carl XVI Gustaf. Foto: Diether Endlicher

Det var Barry Sharpless som först myntade uttrycket, omkring år 2000. Det var alltså innan han belönades med Nobelpriset i kemi för första gången. 2001 fick han priset för sin forskning om kiralt katalyserade oxidationsreaktioner.

Samma år argumenterade han i en tidskrift för ett nytt och minimalistiskt tankesätt inom kemin. Det var dags för kemister att sluta efterapa naturliga molekyler, tyckte han, eftersom det ofta gav upphov till svårbemästrade molekylbyggen som tog lång tid.

Kopparjoner styrde reraktionen

I stället för att sträva efter att återskapa naturens bindningar mellan kolatomer förespråkade Sharpless en metod där man utgår från mindre molekyler som redan har en färdig kolstomme. Dessa kan sedan länkas samman med bryggor av kväveatomer eller syreatomer, som är lättare att styra.

Ungefär samtidigt arbetade dansken Morten Meldal med ett enormt molekylbibliotek i sin strävan efter att hitta möjliga läkemedelssubstanser. En dag genomförde han och hans medarbetare en reaktion som en ren rutinövning. Men resultatet stämde inte med förväntningarna.

Morten Meldal, professor vid Københavns universitet, Danmark. Foto: Philip Davali

Två kemiska grupper, en kvävebaserad azid och en kolvätebaserad alkyn, hade bundit ihop sig med varandra. Resultatet var en ringformad molekylstruktur, en så kallad triazol.

Det är en kemisk förening som forskare tidigare har försökt skapa, men då har det bildats oönskade biprodukter. Morten Meldal insåg att i hans fall styrde kopparjoner reaktionen så att i princip bara ett ämne bildades.

Materialet kan förändras i efterhand

Ungefär samtidigt publicerade Barry Sharpless år 2002 en kartläggning av den kopparkatalyserade reaktionen mellan azider och alkyner och menade att det är en ideal klickreaktion.

Barry Sharpless, professor vid Scripps Research, La Jolla, CA, USA. Bild från 2018. Foto: Bengt Oberger/Wikimedia

Numera beskrivs reaktionen som klickkemins kronjuvel. Formellt heter den kopparkatalyserad azid-alkyn cykloaddition.

Tack vare att reaktionen är så enkel har den fått stor spridning, både inom forskningslaboratorier och industrier. Den används till exempel för att utveckla läkemedel och kartlägga dna.

Den kan också underlätta framställningen av nya och ändamålsenliga material. En tillverkare som för in en klickbar azid i en plast eller fiber kan i efterhand lätt förändra materialet genom att klicka fast ämnen som är elektriskt ledande, fångar solljus, är antibakteriella eller skyddar mot uv-strålning.

Ville följa glykanerna med ljus

Carolyn Bertozzi började på 1990-talet ägna sig åt en grupp molekyler som kallas glykaner. De är komplexa kolhydrater uppbyggda av olika sockerarter. Ofta sitter de på ytan av celler och spelar en stor roll i många biologiska processer, till exempel när virus ska infektera celler eller när immunförsvaret ska aktiveras.

Carolyn Bertozzi Nobelpristagare i kemi 2022. Professor vid Stanford University. Foto: Andrew Brodhead/TT

Problemet var att de molekylärbiologiska verktygen som fanns på den tiden inte gick att använda för att studera glykaner. Carolyn Bertozzi ville kartlägga en glykan som lockar immunceller till lymfkörtlarna. Bristen på bra verktyg gjorde att det tog fyra år att ta reda på hur den fungerar. Carolyn Bertozzi gav sig på jakt efter något bättre.

För att kunna följa glykaner i celler ville hon förse glykanerna med ett slags kemiskt handtag och sedan fästa en fluorescerande molekyl vid handtaget. Då skulle ljuset avslöja var i cellen glykanerna befann sig.

Hittade det optimala kemiska handtaget

Kruxet var att handtaget inte får reagera med något annat i cellen. Carolyn Bertozzi myntar begreppet bioortogonal, från matematikens uttryck för par som är vinkelräta mot varandra. Reaktionen mellan handtaget och den fluorescerande molekylen behöver vara bioortogonal.

– Man menar att biologin och kemin inte stör varandra, säger Heiner Linke.

1997 lyckades Carolyn Bertozzi visa att idén verkligen fungerade. År 2000 hittade hon det optimala kemiska handtaget; en azid, och lyckas infoga den i cellernas glykaner och sedan koppla på en fluorescerande molekyl.

Vid det här laget hade ryktet om Morten Meldals och Barry Sharpless nya klickreaktion spridit sig bland kemister. Carolyn Bertozzi var därför väl medveten om att aziden snabbt kan koppla fast i en alkyn om det finns tillgång till kopparjoner.

Vissa glykaner skyddar tumörer

Men koppar är giftigt för levande celler. Hon började därför leta i den kemiska litteraturen efter en lösning. Där upptäckte hon att det redan 1961 visades att azider och alkyner kan reagera explosionsartat utan koppar om man spänner upp alkynen i en ringformad kemisk struktur.

När Carolyn Bertozzi testade reaktionen i celler fungerade den bra. 2004 publicerade hon den kopparfria klickreaktionen, som kallas spänningsdriven azid-alkyn cykloaddition, och visade sedan att den går att använda för att spåra glykaner.

Sedan dess har hon och andra forskare använt reaktionerna för att utforska hur olika biomolekyler samspelar i celler och för att studera sjukdomsprocesser.

Till exempel har Carolyn Bertozzi fokuserat på glykaner på ytan av tumörceller. Hennes forskning har bidragit till insikten att vissa glykaner tycks skydda tumörer mot kroppens immunförsvar. De får helt enkelt immuncellerna att gå ner i vila.

”Följa molekyler i levande celler”

För att slå ut den skyddsmekanismen har Carolyn Bertozzi och hennes medarbetare skapat ett nytt slags biologiskt läkemedel. De har slagit ihop en antikropp, som kopplar till glykanerna, med enzymer som bryter ner glykanerna på tumörcellernas yta. Läkemedlet testas nu i kliniska försök på personer med långt gången cancer.

Andra forskare har också börjat utveckla klickbara antikroppar som är riktade mot olika tumörer. När antikropparna har bundit till tumören sprutas en andra molekyl in som sedan klickar fast sig i antikroppen. Det kan till exempel vara en radioisotop som kan användas för att spåra tumörer eller som kan skicka ut strålning mot cancercellerna.

Klickkemin har redan fått ett stort genomslag. Men det bioortogonala fältet tror Heiner Linke kan få ett ytterligare lyft av årets Nobelpris.

– Att se in i cellerna har vi kunnat göra tidigare. Men Carolyn Bertozzi har visat att man kan följa specifika molekyler i levande celler utan att störa dem, och det har man inte kunnat tidigare, säger han.

Nobelpris i kemi 2022

Pristagare: Carolyn R. Bertozzi, född 1966 (55 år) i USA. Fil.dr 1993 vid UC Berkeley, CA, USA. Anne T. och Robert M. Bass Professor vid Stanford University, CA, USA.

Morten Meldal, född 1954 (68 år) i Danmark. Fil.dr 1986 vid Danmarks Tekniske Universitet, Lyngby, Danmark. Professor vid Københavns universitet, Danmark.

K. Barry Sharpless, född 1941 (81 år) i Philadelphia, PA, USA. Fil.dr 1968 vid Stanford University, CA, USA. W. M. Keck Professor vid Scripps Research, La Jolla, CA, USA.

Motivering: För utveckling av klickkemi och bioortogonal kemi.

Prissumma: Tio miljoner svenska kronor som delas lika mellan pristagarna.

Linda Nohrstedt

Mer om: Nobelpriset Kemi

Kommentarer

Välkommen att säga din mening på Ny Teknik.

Principen för våra regler är enkel: visa respekt för de personer vi skriver om och andra läsare som kommenterar artiklarna. Alla kommentarer modereras efter publiceringen av Ny Teknik eller av oss anlitad personal.

  Kommentarer

Debatt