FAKTA
Biverkningskris hotade medlet
Strax efter lanseringen uppstod en kris, som hotade Xylocains framtid. Djurförsök och flera år med tester på människor hade visat att medlet inte irriterade vävnaderna på samma sätt som andra lokalbedövningsmedel. Men nu kom rapporter från tandläkare om kraftiga svullnader och irritationer. Vad var det som hade hänt?
Bengt Lundqvist gav sig i kast med problemet, återigen delvis med sig själv som försöksperson. Han studerade rapporterna, fann att biverkningarna var koncentrerade till några få kliniker och sökte upp några av dessa anonymt, för att bli behandlad och studera hur man hanterade Xylocainet.
Det visade sig att en del tandläkare vant sig vid att dra upp lokalbedövningsmedel i sina sprutor långt i förväg, och sedan låta sprutorna ligga beredda tills de behövdes. Dessutom var deras sprutor ofta helt av metall. Men Xylocainlösningen var surare än tidigare använda medel. Därför löstes joner av metaller som koppar och nickel ut ur sprutorna. Redan efter 10–15 minuter kunde koncentrationen bli så hög att den gav biverkningar. Med byte till sprutor av glas och ändrade rutiner försvann problemet.
I maj 1943 är Nils Löfgren och Bengt Lundqvist på väg med lokaltåget till Södertälje. De två kemisterna ska träffa Astra och presentera sitt nyutvecklade lokalbedövningsmedel, LL30. På tåget inser Bengt Lund att man inte testat hur LL30 fungerar som bedövning av käknerven. Han går in på tågtoaletten, injicerar sig själv och kan rapportera att medlet fungerar utmärkt även för det ändamålet. Han sitter sedan med något sned mun under hela Astrabesöket.
FAKTA
Kokain första lokalbedövningen
Fram till 1800-talets slut fanns inga kända, effektiva lokalbedövningsmedel. På 1880-talet började dock Wienläkaren Carl Koller använda kokain som lokalbedövning.
Ämnet hade då renframställts för första gången ett par decennier tidigare. Kokain började snart användas vid ögonoperationer och av tandläkare och snart även vid vanlig kirurgi.
En annan Wienläkare, Sigmund Freud, försökte bota en morfinmissbrukande patient med det nya medlet. I?stället skapade behandlingen ett dubbelberoende, som visade att kokainet hade klara nackdelar.
År 1905 lyckades den tyske kemisten Alfred Einhorn syntetisera ett nytt medel, novokain.
Det förblev det flitigast använda lokalbedövningsmedlet ända tills Xylocainet slog igenom.
I november samma år skriver Astra under ett avtal som ger dem rätten till uppfinningen. Fem år senare lanseras medlet kommersiellt under namnet Xylocain. Det blir en enorm succé som förvandlar Astra till ett storföretag.
Anekdoten om sjävförsöket på tåget är bara en av de många legender och myter som berättas kring upptäckten av medlet. Men Xylocainets historia kan också ses som ett exempel på långvarigt, envist vardagsslit, kantat av ekonomiska påfrestningar och knappa laboratorieresurser.
Vägen till Xylocainupptäckten var lång. Det första fröet kom från professorn vid Stockholms högskola och Nobelpristagaren Hans von Eulers forskning på muterade kornplantor som saknade klorofyll. I början av 1930-talet kunde hans forskarlag beskriva en giftig alkaloid, döpt till gramin, som bara fanns i de muterade plantorna. Ungefär samtidigt isolerade ryska forskare samma ämne ur ett sibiriskt jättegräs, vägledda av en gammal historia om att kameler vägrade äta gräset.
Euler hade ett stort intresse för kemiska ämnen i naturen och gav sin medarbetare Holger Erdtman i uppdrag att syntetisera ämnet.
Resultatet blev ett misslyckande. Visserligen stämde summaformeln, men av två möjliga strukturformler, isomerer, hade man valt den felaktiga.
När Holger Erdtman smakade på det ”felaktiga” ämnet, isogramin, visade det en oväntad egenskap. Isograminet bedövade tungan och läpparna. Samtidigt var det både giftigt och svårt att framställa.
I dag är det grundläggande labbdisciplin att undvika närkontakt med okända kemiska ämnen. Men att undersöka hur ett ämne smakade och luktade var naturligt för kemister i en tid utan tillgång till snabba analysinstrument som gaskromatografer och masspektrometrar.
Holger Erdtman fortsatte avsmakningen, nu på en mellanprodukt i syntesen. Den kanske också var bedövande? I ett brev skrivet långt senare berättar han: ”Väsentligt är blott att denna förflugna tanke fick mig att smaka på substansen – med känt resultat (den var också lokalbedövande). Anilider av detta slag är tekniskt lätt framställda. Här hägrade något viktigt, som osade money! Jag gjorde ett antal analoger som alla var lokalbedövande. Jag larmade Astra, som sände några kemister till mig men föga intresse visades.”
Astras bristande intresse förklarades av att substanserna inte var bättre än det redan etablerade medlet novokain.
Ändå lyckades Holger Erdrtman fortsätta sina undersökningar med hjälp av en ung kemistudent, Nils Löfgren. Han hade ännu inte avlagt examen, men redan fått en amanuenstjänst vid Stockholms högskola.
Tillsammans syntetiserade de en rad nya lokalbedövande substanser, men ingen var bättre än vad som redan fanns. Arbetet var ändå inte fruktlöst. Det låg till grund för en uppsats som publicerades i Svensk Kemisk Tidskrift 1937, som gav dem båda meriter för den fortsatta karriären.
Holger Ertdmans ekonomi var svårt ansträngd vid denna tid. Dessutom verkade det inte tjäna något till att fortsätta med fler synteser. 1939 fick han ett erbjudande från cellulosalaboratoriet vid Tekniska högskolan. I fortsättningen är han verksam som träkemist och får aldrig möjlighet att återkomma till lokalbedövningsmedlen.
Nils Löfgrens ekonomiska situation var mer stabil, han hade en lärartjänst vid högskolan där han undervisade studenter på två- och trebetygsnivån. Hösten 1942 samlade han en grupp studenter kring sig och fortsatte med deras hjälp syntesförsöken på lokalbedövningsmedel.
Såväl högskolan som studenterna har knappa ekonomiska resurser vid denna tid. Löfgrens grupp håller till i en fönsterlös skyddsrumskällare, fyra meter under jord, möblerad med ett stenbord med betongfundament som en tidigare forskargrupp lämnar efter sig.
För att kunna forska och studera krävs antingen en egen förmögenhet eller att man hittar ett extraknäck.
En av dem som klarar sig bäst är kvinnan i gruppen, Inga Fischer, som redan har en farmaceututbildning och kan jobba extra på apotek. Hon blir en av gruppens stjärnforskare som fördjupar sig i sambandet mellan kemiska reaktioner och kvantmekanik. Hon blir så småningom professor i teoretisk fysik vid KTH.
I slutet av 1942 ansluter sig Bengt Lundqvist till gruppen. Han är en entusiastisk experimentator, angelägen om att få testa de nya substansernas effekt – inte minst på sig själv.
En av de molekyler som verkar mest lovande har en strukturformel som skiljer sig mycket litet från en av dem som Nils Löfgren tidigare tagit fram ihop med Erdtman, det är bara en metylgrupp (CH3) som tillkommit. Men skillnaden påverkar molekylens rymdgeometri och ger den en böjd struktur som ser helt annorlunda ut.
Bengt Lundqvist testar oförtrutet dess verkningar i olika koncentrationer och doser. Dels på sig själv, dels på de andra medarbetarna, som mer eller mindre frivilligt ställer upp som försökspersoner.
Med hjälp av en lånad lärobok i anestesi lägger han till och med en ryggbedövning på sig själv hemma i sitt hyresrum. I efterhand har Bengt Lundqvist förklarat självexperimenten med att de var billigare än djurförsök, ”vi hade inte råd med kaniner, så vi fick pröva på människor”. Experimenten visar att molekylen, LL30, har helt överlägsna egenskaper.
Förutom till Astra, som fått första tjing, erbjuder Löfgren och Lundqvist LL30 till de två andra större svenska läkemedelsbolagen Leo och Pharmacia. Ingen av dem nappar, även Astra är avvaktande. Däremot börjar utländska intressenter, bland annat från USA, höra av sig.
Till sist kommer Astra till skott och skriver ett kontrakt med uppfinnarna i slutet av november. Lokalbedövningsmedel var en ny produkt för Astra. Bland företagets övriga sortiment fanns bland annat skidvalla, sötningsmedel och steriliserad bomull.
För Astra gäller det nu bland annat att se till att patentskyddet är tillräckligt. I USA kan man ta ut patent på själva substansen. Men hemma i Sverige kan inte substansen i sig patenteras, enbart framställningsprocessen. Astras forskare försöker kartlägga alla intressanta syntesvägar och patentskydda dem. I ett par fall hinner andra före, men det löser sig genom att Astra köper upp patenten.
1948 lanseras Xylocainet, samma år som Löfgren lägger fram sin doktorsavhandling, Xylocain. A New Synthetic Drug. I den går han raskt förbi de undersökningar som Erdtman och han gjorde på 1930-talet. Något som får opponenten Erik Jorpes att påpeka att Löfgren inte skulle glömma ”hos vem han seglat jungman”. Det hindrar inte att avhandlingen godkändes med allra högsta betyg.
I efterhand har Erdtman flera gånger antytt att han planerat att själv fortsätta med synteser av lokalbedövande medel. Helt klart är att han kände sig missunnsamt behandlad av Nils Löfgren. Hur allvarlig konflikten mellan de två egentligen var är svårt att säga.
I ett brev till Löfgren från 1947 skriver Erdtman bland annat:
”Under den tid patentansökningar från Din sida voro underkastade prövning etc. avhöll Du Dig från att konferera med mig. Jag anser att det hade varit ”gentlemanlike” om Du meddelat mig att du ämnade taga ut patent på Ditt derivat av 2:6-dimetylanilin.
Jag kan så här efteråt meddela Dig, att hade Du frågat mig, om jag hade något emot, att Du toge ut patent på substansen i fråga hade jag säkerligen svarat Dig, att det hade jag icke.”
Under de kommande åren har Xylocain enorma framgångar. För Astras del innebar det början på utvecklingen från ett litet, rätt gammaldags läkemedelsbolag, till ett internationellt storföretag. Genom royaltyavtalet innebär det också att Löfgren och Lundqvist delar på miljonintäkter under några år. Men ingen av uppfinnarna får någon långvarig glädje av pengarna.
Bengt Lundqvist dör av stroke 1953, kanske delvis orsakad av de påfrestningar han utsatt den egna kroppen för genom sina självförsök. Några år tidigare hade han fått en allvarlig skallskada sedan han fallit i en trappa på Kemikum.
Nils Löfgren blev ”Xylocainets fånge”, har det sagts. Han hade svårt att hitta något annat lika engagerande forskningsområde, och han känner sig förföljd av skattemyndigheterna. Han flyttade till USA där han fått en lärartjänst vid University of Tennessee, men vantrivdes både med landet och med tjänsten. Ett försök att i?stället bosätta sig i Schweiz slutar också det i vantrivsel.
Hans liv präglas av melankoli och depressionsperioder. 1963 får han en länge efterlängtad professur i organisk kemi vid Stockholms universitet. Men redan året därpå avsäger han sig professuren. Han går bort 1967.
