Hennes teknik kan upptäcka tecken på alzheimer åratal före diagnos

Darmyian är ett persiskt ord som betyder emellan. Det är också namnet på före detta KTH-forskaren Padideh Kamali-Zares amerikanska startup. Född och uppvuxen i Iran är företagsnamnet en anspelning på hennes ursprung, men också på tekniken Darmyian utvecklat. 

Med tekniken kan Darmyian upptäcka alzheimer minst fem år före en läkare kan ställa diagnos. Allt de behöver som underlag är bilderna från en icke-invasiv och rutinmässig MR-undersökning. Padideh Kamali-Zare kallar det ett ”virtuellt mikroskop”. 

– Vi liksom ökar upplösningen ner på cellnivå så att vi kan få information om miljön emellan cellerna. 

I takt med att vi åldras får kroppen allt svårare att reglera en sund proteinbalans, eller proteostas. Alzheimers sjukdom är starkt förknippad med felveckade proteiner som anhopas. De blockerar signaleringen i hjärnan, leder till inflammation och slutligen celldöd. 

Auguste Deter dog 1906, 55 år gammal. Fem år tidigare hade hon blivit inlagd på ett mentalsjukhus i Frankfurt. Hennes läkare hette Alois Alzheimer. Han noterade ”eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde” (en säregen rubbning i hjärnbarken). 

Mer än hundra år senare, 2012, konstaterade en forskargrupp att Deter hade en mutation i PSEN1-genen. Mutation i den genen, eller i PSEN2 eller APP, innebär mer eller mindre en garanti för att drabbas av det som kallas familjär alzheimer. Den debuterar tidigare och är betydligt mer sällsynt än sporadisk alzheimer, den mer bekanta och vanliga formen av sjukdomen. 

I slutet av 1990-talet upptäckte Lars Lannfelt, seniorprofessor i molekylär geriatrik vid Uppsala universitet, en mutation i APP-genen som lett till familjär alzheimer för ett antal svenska familjer. Den kallas sedan dess ”den arktiska mutationen”.

Giftiga härvor av felveckade proteiner 

Men Lannfelt upptäckte också något mer: protofibriller. 

Det är lösliga, rörliga och mycket giftiga härvor av felveckade proteiner i form av amyloid-beta som kan interagera med cellmembran. I detta stadium har plack ännu inte bildats. 

Tillsammans med biokemisten Pär Gellerfors grundade Lars Lannfelt Bioarctic 2003. Målet? Att utveckla en antikropp som tog sig an protofibrillerna. 20 år senare, i år alltså, godkände det amerikanska läkemedelsverket FDA den monoklonala antikroppen lecanemab. Bioarctics läkemedel (ska man vara helt korrekt är det Eisai - som har Bioarctic-licens - som står bakom läkemedlet) minskar progressionen av alzheimer med 27 procent och är blott det andra godkända läkemedlet mot sjukdomen på två decennier. 

Ett annat läkemedel, donanemab, utvecklat av amerikanska Eli Lilly har gett ännu bättre resultat i en fas 3-studie. 

Att flera läkemedel mot alzheimer på kort tid rönt stora framgångar kan delvis förklaras med mer aggressiv dosering, men också på att de satts in i ett tidigare skede av sjukdomsförloppet.

Så vad skulle hända om lecanemab, donanemab och andra kandidater kunde ges till patienter i ännu yngre åldrar?

Om alzheimer identifierats med Darmyians virtuella mikroskop? 

Snart får vi kanske svaret på det. Darmyian försågs av FDA med snabbspåret ”genombrottsstatus” 2021 och myndigheten förväntas godkänna företagets teknik under 2024. 

– Kritierierna är att det måste vara hög efterfrågan på medicintekniken, att den kan ge bättre resultat än dagens standardvård och att det är i patienternas bästa intresse. Därför fick vi möjlighet att jobba nära FDA för att utforma och genomföra en klinisk prövning, säger Padideh Kamali-Zare. 

Resultaten från den kliniska prövningen är än så länge inte offentliggjorda, men kommer att vara tillgängliga när tekniken släpps kommersiellt.

Den första tillämpningen av den virtuella mikroskop-tekniken kallas Brainsee, som enbart är fokuserad på alzheimer. Programvaran kan mäta och upptäcka alzheimer-relaterade abnormaliteter i hjärnvävnad långt innan det är tal om en klinisk diagnos. Tillsammans med annan information om patienten analyseras MR-data av artificiell intelligens. 

– Vi letar efter allt som ser avvikande ut. Och det kan vi känna till tack vare min kraftfulla innovation, säger Padideh Kamali-Zare. 

Den innovationen har sitt ursprung i Padideh Kamali-Zares barndom. Som 14-åring fick hon ta hand om sin mormor, som drabbats av lindrig kognitiv störning. 

– Jag har alltid varit fascinerad av den mänskliga hjärnan och fick med egna ögon bevittna svårigheterna som drabbar en patient med minnes- och kognitionsproblem. Men på den tiden gick det inte att göra något alls. Jag letade febrilt efter nyheter i läkemedelsbranschen för att se om det skett något genombrott med hopp om att vi skulle kunna bevara hennes hjärnkapacitet medan hon fortfarande var i livet. 

Gör en upptäckt i Sverige

Nästan tio år senare, när hon fyllt 23, lämnade Padideh Kamali-Zare Iran för Sverige. Hon hade blivit antagen till KTH:s tvååriga masterprogram i biologisk fysik och neurovetenskap. 

– Det är ett fantastiskt program och det erbjöds på engelska till internationella studenter. Och det var ingen avgift. Så allt föll liksom på plats. 

Totalt blev det sex år i Sverige, med både en master och en doktorsexamen att addera till cv:t. 

I sin doktorsavhandling citerar Padideh Kamali-Zare en sufisk skapelseberättelse. ”Jag var en gömd skatt och önskade att bli känd: därför skapade jag skapelsen”. 

Avhandlingen demonstrerar sedan något extraordinärt. Den visar att det finns fysiska egenskaper i miljön mellan celler som spelar en avgörande roll för cellulär homeostas (det tillstånd av stabilitet som ett biologiskt system försöker upprätthålla gentemot omgivningen). Som ett slags geometriskt landskap i ständig förändring för att tillmötesgå kraven för att upprätthålla liv. Padideh Kamali-Zare kallar detta extracellulära landskap för ”cellernas modersmiljö”. 

Som opponent under disputationen stod Charles Nicholson, professor emeritus vid institutionen för neurovetenskap och fysiologi på New York University. Kamali-Zare kallar honom ”hela forskningsfältets vetenskapliga fader”. Kort därpå satt hon på ett plan på väg till USA för en forskningstjänst i just Charles Nicholsons labb. 

Där började hon in silico – alltså med datorsimulering av biologiska processer – att kartlägga modersmiljön för hela den mänskliga hjärnan. 

– Modellerna hade nanometerupplösning och vi modellerade en millimeter hjärnvävnad i taget.

I en frisk hjärna ser det geometriska landskapet ut på ett visst sätt. Men när homeostasen börjar rubbas antar landskapet andra former. Mikroskopiska förändringar, som ett varsel om framtiden. 

– När det avviker från det normala ser proteinaggregaten och den extracellulära matrisen annorlunda ut. Och om proteinerna bytt position så förändras MR-signalen. 

Detta var skatten som legat gömd i oss: möjligheten att spåra de tidigaste tecknen på att det friska är på väg att övergå i det sjuka. Åratal före vi märker det själva, långt före vi kan upptäcka det med dagens mätmetoder. 

Men faktum är att informationen hela tiden funnits i de bilder magnetisk resonanstomografi genererar. 

– Allt som återstod var att uppfinna tekniken som kan utvinna den informationen, säger Padideh Kamali-Zare. 

Det blev starten för hennes företag. När det grundades 2016 var tekniken fortfarande relativt dyr. Data motsvarande en patient krävde tiotals timmar molnbaserad bearbetning och inräknat lagring kostade alltsammans omkring tusen dollar per inläsning. 

– Men sedan dess har vi optimerat varenda litet steg. Så beräkningskostnaden nu är väldigt, väldigt liten. Det är mer eller mindre tio dollar per scanning, säger Padideh Kamali-Zare. 

Den typiska målgruppen Padideh Kamali-Zare ser framför sig är patienter som söker hjälp för att de börjat få problem att minnas saker. Symtomen är lindriga. Det görs en MR-undersökning vars data analyseras av Brainsee. Ett poängtal mellan 0 och 100 räknas ut och baserat på det kan en läkare bedöma om situationen kommer att förbli stabil eller förbättras. Eller om det är hög risk för att utveckla alzheimer. I det senare fallet kan en behandling påbörjas omedelbart och följas upp med täta intervaller. 

– Det är bevisat att tidig upptäckt kan senarelägga debuten för demens genom bättre hantering av samsjukligheter och en omläggning av livsstil med mer motion, bättre mat och mer sömn. 

Och kanske – som sagt – kan de läkemedel som exempelvis Bioarctic utvecklar visa sig fungera ännu bättre om de sätts in mycket tidigare än idag. 

Darmiyans teknik är ”sjukdomsagnostisk”. Bolaget hade lika gärna kunnat använda den för att upptäcka tidiga tecken på ALS, Parkinsons sjukdom eller depression. 

– Så länge det har med hjärnvävnad att göra kan vi applicera vår teknik.

Att Darmiyan valt att fokusera på alzheimer har dels att göra Padideh Kamali-Zares bakgrund, men än viktigare är att sjukdomen är den vanligaste formen av demens, den som kräver flest liv. Samt att det fanns gott om data att testa tekniken på. 

– Ska man tillverka medicinteknik måste man ha mycket data för att bevisa att förutsägelserna tekniken gör stämmer. Och vi hade tillgång till data för omkring 700 patienter som gjort femårsuppföljningar. 

Många tror fortfarande att alzheimer inte går att göra mycket åt, trots att de senaste årens forskningsresultat visat prov på motsatsen. Det stämmer förvisso att när man väl fått diagnosen är prognosen dyster. Men med livsstilsförändringar långt tidigare i livet kan man avsevärt minska risken för att drabbas. Det gäller till exempel dem som ärvt en eller två E4-varianter av genen APOE. 

Padideh Kamali-Zare hoppas att Brainsee ska bli standardverktyget för att tidigt spåra ohälsa i hjärnan. 

– Och när det finns en bra testmetod på plats är jag säker på att andra kommer att klura ut fantastiska lösningar.

Läs mer

Anne-effekt för Lund efter Nobelpriset? ”Lockar fler”

Deepminds ai-modell har hittat miljontals nya material: ”Omvälvande”

Svenska bränslecellsgeneratorn som utmanar dieselaggregatet