HAN LETAR EFTER CANCERNS ÖMMA PUNKT

Anders Zetterberg forskar vidare på medicinpristagarnas upptäckter om cellcykeln.

Varje minut av vårt liv delar sig cellerna i våra kroppar efter ett system som fungerat på samma sätt i en miljard år. Först växer cellen. Sedan kopieras dess arvsmassa, och delas upp i två nya celler. Processen kallas cellcykeln, och är själva grunden för livet som vi känner det. Årets nobelpristagare i medicin upptäckte nyckelmolekylerna som styr cellens livscykel. Nu tror svenska forskare att rönen kan bli avgörande för att bygga framtidens behandlingar mot cancer.

- Cellcykelforskningen har öppnat nya möjligheter för cancerforskningen. Det är en ny inblick, en ny linje som kan visa sig vara väldigt, väldigt betydelsefull, säger Anders Zetterberg, professor i tumörcytologi vid institutionen för onkologi-patologi på Karolinska institutet.

Hans forskargrupp utvecklar nya metoder att diagnostisera cancer. Flera av dem bygger direkt på nobelpristagarnas rön.

Cancer uppstår enligt Anders Zetterbergs hypotes när celler drabbas av ett fel i cellcykeln som leder till kromosomal instabilitet. Det betyder att kromosomerna fördelas ojämt till dottercellerna, och att delar av kromosomerna kan byta plats med varandra. Sådana förändringar finns bara i cancerceller.

Kromosomal instabilitet beror på att generna som styr cellcykelkontrollen skadas. Samordningen mellan kopieringen av kromosomerna och delningen av cellen börjar krångla och trasiga kromosomer släpps igenom. Cellen kan också börja göra felaktiga reparationer av kromosomerna. De trasiga kontrollsystemen och de skadade kromosomerna ärvs vidare till dottercellerna. Cellerna blir får snabbt allt fler genetiska fel, och cancern är ett faktum. Fenomenet kallas kromosomal instabilitet.

Kopplingen mellan cellcykeln och cancer är ny. Forskarna har tidigare ansett att cellcykeln fungerar på samma sätt i cancerceller som i friska celler. Sambandet mellan cancer och kromosomal instabilitet är inte universellt accepterat, men många forskare börjar tro på att trasiga kontrollfunktioner i cellcykeln leder till de kromosomförändringar som finns i cancerceller.

- Detta är inte formellt bevisat och något som vi själva studerar väldigt ingående. Men mycket talar för att det är så, säger Anders Zetterberg.

Ett starkt argument för sambandet är den stora mängd mutationer som krävs för att en frisk cell ska bli en farlig cancercell. En enda genetisk förändring räcker inte, det krävs flera skador på specifika arvsanlag i en och samma cell. Om skadorna skulle uppstå enbart genom naturliga mutationer skulle cancer rent statistiskt vara en mycket osannolik sjukdom, trots att miljontals celler delar sig i människokroppen varje sekund. Det krävs därför att risken för mutation är högre i cancercellerna än i friska celler. Anders Zetterberg menar att orsaken troligen är att kromosomerna blivit instabila.

Resultatet av den här teorin kan bli helt nya typer av behandlingar mot cancer.

- För första gången har vi en teoretisk möjlighet att hitta något som är specifikt för cancer, konstaterar Anders Zetterberg.

Det ger en chans att slå direkt mot cancercellens ömma punkt - utan att skada friska celler i onödan. Kromosomal instabilitet är en unik egenskap som kan bli den målmarkering medicinerna behöver för att döda cancercellerna med precision. Strålning och cellgifter, som är dagens viktigaste cancerbehandlingar, drabbar också friska celler. De ger därför allvarliga biverkningar.

Det återstår mycket arbete innan detta kan bli verklighet. Idag är det inte känt i detalj vilka gener som producerar de protein som gör cellens kromosomer stabila. Att kartlägga dem kommer att ta tiotals år.

Anders Zetterberg framhåller att cellcykelns betydelse för cancerforskningen inte var känd när nobelpristagarna gjorde sina experiment. Eventuella medicinska framsteg beror på nya teoretiska kunskaper.

- Framstegen kommer först när man förstår en mekanism på molekylär nivå. Grundforskningen är viktig, även om det talas mycket om tillämpad forskning idag, säger han.


HET FORSKNING PÅ FRYSTA ATOMER

Fysikern Anders Kastberg enda svensk som forskar på Bose-Einsteinkondensat.

Sex minuter i elva på måndagskvällen den 5 juni 1995 skrevs vetenskapshistoria i den amerikanska staden Boulder i Colorado. En handfull rubidiumatomer började uppföra sig på ett sätt som atomer aldrig tidigare gjort. I den allra bistraste kyla, några tiotals nanokelvin över den absoluta nollpunkten, frös de två tusen atomerna fast i sitt absolut lägsta energitillstånd. Atomerna blev plötsligt ett och betedde sig som en enda stor atom.

De två fysikerna, Eric Cornell och Carl Wieman, hade gjort ett Bose-Einsteinkondensat, ett fastillstånd hos materien som förutspåtts av den indiske fysikern Satyendra Bose redan 1924.

I september 1995 gjorde Wolfgang Ketterle om samma sak. Denna gång låg labbet i Cambridge i Massachusetts och atomerna var av natrium.

Idag, sex år senare, belönas de tre med årets nobelpris i fysik. Samtidigt har deras forskning på iskalla atomer blivit ett av de allra hetaste områdena i fysikbranschen. Ett trettiotal forskargrupper över hela världen har gjort om nobelpristagarnas bedrift. Och ytterligare ett hundratal grupper ägnar sig åt experimentell forskning på området. Runt en miljard kronor ägnas årligen åt forskning på kalla atomer.

Bland annat har Wolfgang Ketterle utvecklat sitt kondensat vidare. Nu kan han släppa ut droppar av kondenserade natriumatomer, och har på så sätt byggt en atomlaser. Likt en vanlig laser kan atomlasern användas för interferometri, med skillnaden att atomlasern ger ännu mycket högre noggrannhet.

Det senaste är att bygga atomlasrar på ett chip, vilket öppnar dörren för mer vardagligt bruk av atomlasern. Minst tre atomlasrar på ett chip har redan sett dagens ljus.

I Sverige pågår endast ett experiment på iskalla atomer. Anders Kastberg, som för en ambulerande tillvaro mellan fysikhusen vid universiteten i Stockholm och Umeå, ansvarar för projektet. Den svenska forskningen är av grundläggande natur, och Anders Kastberg studerar de kalla atomernas kvantmekaniska egenskaper.

- Vi gör tredimensionella kristaller av laserljus där vi fångar in de kalla atomerna i en kristallstruktur, berättar han.

- Med tjugoen olika laserstrålar kyler vi ned atomerna och bygger upp den optiska kristallen, fortsätter Anders Kastberg.

Några av laserstrålarna används för att suga rörelseenergin ur atomerna. Denna metod att kyla atomer är en förutsättning för hela forskningsområdet, och belönades med nobelpriset i fysik 1997.

Ytterligare några laserstrålar används för att bygga upp den optiska kristallen, som består av interfererande ljus. I kristallgittret hålls de kalla atomerna fångade på lagom avstånd från varandra, så att deras kvantmekaniska egenskaper kan studeras utan yttre störningar.

De fyra återstående laserstrålarna används för att studera atomerna.

Ännu finns inga praktiska tillämpningar av Anders Kastbergs experiment. Hittills är det fråga om ren grundforskning.

- Ämnet är så nytt, och utvecklingen har gått oerhört fort, säger han.

- Det är svårt att säga vad som kommer att hända om bara tre, fyra år.

På sikt kan de optiska kristallerna vara ett sätt att bygga kvantdatorer. Kvantpartiklarna, som utgör datorns bitar, är då fångade i den optiska kristallens gitter. Där kan deras kvanttillstånd manipuleras, och där kan de utföra sina kvantberäkningar.

Men det finns också mer näraliggande, praktiska tillämpningar av Bose-Einsteinkondensaten. Precisionsmätningar är ett av de första viktiga användningsområdena för de djupfrysta atomerna, vars egenskaper kan jämföras med laserljusets.

Kondensatets koherenta atomer är kvantmekaniskt kopplade till varandra på samma vis som laserns koherenta fotoner. Därmed kan atomerna interferera med varandra på liknande sätt som fotonerna gör vid lasermätningar. Men atomernas "våglängd" är betydligt kortare än fotonernas, vilket gör att noggrannheten vid interferensmätningar blir motsvarande mycket högre.

Den allra första tillämpningen kommer att bli klockor som är upp till tusen gånger noggrannare än dagens atomur. Det motsvarar en klocka som bara går några sekunder fel under universums hittillsvarande livslängd. Sådana klockor är användbara inom grundforskningen för att bland annat studera om tiden är konstant eller om gravitationen förändras med tiden.

Klockor av den kalibern kan också förbättra noggrannheten vid satellitnavigering. Dagens gps-system ger meternoggrannhet vid positionsbestämning. Med framtidens satellitpositionering kan läget bestämmas på centimetern, eller kanske millimetern, när.

Nästa tillämpning blir sannolikt extremt noggranna gyron. Droppar av Bose-Einsteinkondensat från en atomlaser får då interferera med varandra varvid de avslöjar sina inbördes hastigheter i form av karakteristiska interferensmönster.

En lite mer långsökt tillämpning är att låta atomlaserns kondensdroppar interferera med varandra på en yta. Atomerna skulle då kunna avsätta sig i form av ett godtyckligt mönster på ytan. Med denna typ av litografi skulle det gå att rita ett mönster där bara atomernas egen storlek sätter gränsen för upplösningen.


HON TRIMMAR NOBELPRISTAGARNAS VRIDNA MOLEKYLER

Det är som Tai Chi. En mjuk vridning på armen, en försiktig lägesändring.

Men här sker allt i nanoformat. Armen mäter 0,15 nanometer ungefär och utgör bindningen i en liten molekyl. Med denna pyttelilla led kan Christina Moberg styra atomernas läge och få sin molekyl att göra det hon vill.

Det är kiralkemi det handlar om, samma område som renderade japanen Ryoji Noyori och amerikanerna William Knowles och Barry Sharpless årets nobelpris i kemi. På KTH går man vidare i deras fotspår. Christina Moberg, professor i organisk kemi, och hennes grupp arbetar med att skärpa nobelpristagarnas metoder för katalytisk asymmetrisk syntes, och få dem snabbare och mer generella.

Den lilla armen är en av hennes specialiteter. Hon utgår från den så kallade konformationen i molekylen, hur atomerna är placerade i molekylen och hur armen - det vill säga bindningen - är riktad. Det är en viktig del i tillverkningen av de kirala föreningarna och för den metoden har hon just blivit belönad med det prestigefyllda Sixten Heymans pris, i Göteborg.

Armvridningen är en av detaljerna i det stora molekylbygge som pågår i det mobergska laboratoriet på KTH. Vid dragskåpen, bland kolvar och omrörare, fogar forskarna samman metaller och organiska ämnen. På ett kolskelett sätter de en metall: palladium, rodium, rutenium eller titan. Runt metallen fästs en organisk förening, en så kallad ligand.

Den färdiga molekylen blir en katalysator. "En hel liten fabrik", säger Christina Moberg. Den sätter igång tillverkningen av enbart den ena av två så kallade spegelbildsisomerer, två molekyler som är identiskt lika förutom att den ena är vriden åt höger och den andra åt vänster. Och det är det viktiga: den ena isomeren kanske är nyttig för vår kropp, eller åtminstone neutral. Den andra kan vara mindre nyttig, i värsta fall skadlig.

Det här är ren kemi. Men Christina Moberg vill se det som ett konstruktions- och designarbete också. Hon accepterar inte den vanliga uppdelningen mellan naturvetenskap och teknik.

- Naturvetenskapare studerar naturen och teknikerna bygger och konstruerar, sägs det. Men här både studerar och bygger vi, säger hon.

Hur kontrollerar man att det är rätt spegelisomer som tillverkas?
- Det är ett detektivarbete. Det finns ingen standardmetod, men man kan skicka in elektromagnetisk strålning och sedan få ut en signal, som visar hur molekylen sitter ihop. Man kan använda sig av röntgenkristallografi också, eller tillsätta något annat känt kiralt ämne och se hur det samverkar med våra molekyler, svarar Christina Moberg.

Från början var det betydligt knepigare. Kemisterna utgick från en glyceraldehyd. De bestämde sig för att denna aldehyd riktade sig mot vänster. Det var en ren gissning, ingen visste hur det var egentligen var, berättar Christina Moberg.

- Men man gissade rätt, visade det sig senare, 1951, när det fanns teknik för att kontrollera det, säger hon.

När en av årets tre kemipristagare, amerikanen William Knowles, 1968 kom på hur man kunde tillverka L-dopa mot Parkinsons sjukdom, var kunskaperna om kiralkemin redan över 100 år gamla. Men han var först med att se hur den kunde användas industriellt. Hans metod kallas asymmetrisk hydrogenering. Hydrogenering är en gammal metod, det nya var att Knowles utnyttjade den till att framställa kemiska ämnen av bara en av två spegelisomerer. Därav beteckningen asymmetrisk. Ryoji Noyori förfinade Knowles metod så att tillverkningen blev så ren som möjligt, det vill säga att så lite som möjligt av den oönskade spegelisomeren kom med. Framförallt gjorde han också processen mer allmängiltig, så att många fler produkter kunde tillverkas. Barry Sharpless gick en annan väg och använde sina kirala katalysatorer för oxidationsreaktioner.

Moores berömda lag - var 18e månad fördubblas kapaciteten och halveras kostnaden för en integrerad krets - kommer att öppna dörren allt mer för kemin, menar hon. Kiselchipsen kan snart inte bli mindre rent fysiskt. Man behöver komma ned på molekylär nivå istället. Och därmed kan den asymmetriska syntesen komma till en mycket vidare användning.

Det blir också ett slags revansch för kemin. Christina Moberg tycker att det behövs; idag har den rena kemin råkat i vanrykte, anser hon.

- När kemin lyckas byter den namn och kallas bioteknik, materialteknik, miljöteknik. Men när det blir skandal, som med Rhoca Gil i Hallandsåsen, då är det fortfarande kemi, säger hon.


HÖGER- ELLER VÄNSTERVRIDNING KAN VARA SKILLNADEN MELLAN LIV OCH DÖD

Naturen själv är ofta asymmetrisk, den har bara en av de två möjliga spegelformerna av en kiral molekyl. Vår arvsmassa, DNA- och RNA-molekylerna, liksom kolhydraterna, består enbart av högervarianten. Men aminosyror och proteiner är vänstervridna.

I den kemiska tillverkningen är det normala att båda formerna av ett kiralt ämne bildas. De innehåller två spegelvända varianter, spegelisomerer eller enantiomerer. En felvänd (för våra celler) spegelisomer kan vara direkt livsfarlig. För läkemedelsindustrin är detta extremt viktigt, ingen felvriden spegelisomer får slinka med i läkemedlen.

L-dopa, läkemedlet mot Parkinsons sjukdom, är ett exempel. Av ursprungsämnet dopa kan den högra spegelbildsvarianten också ge biverkningar. Men William Knowles lyckades framställa enbart den nyttiga, vänstra isomeren med sin kirala katalys. Mindre obehagliga skillnader kan man hitta i naturen. Ämnet limonen luktar apelsin i sin högra form men citron i sin vänstra.



Naturens asymmetri finns det flera teorier om. En hävdar att det var slumpen som ordnade det. När livet uppstod tog av någon anledning den ena spegelisomeren över den andra i bland annat uppbyggnaden av cellen.
Den andra teorin är lite mer sofistikerad. Skillnaden mellan höger- och vänsterisomeren finns i energin, 10-14 J/mol. Den lilla skillnaden skulle ändå räcka till för att sätta igång en lång och invecklad process, där bara den med lägst energi gynnas.

- Somliga anser att 10 000 år skulle räcka för att få fram ämnen av bara den ena spegelformen, säger Christina Moberg, professor i organisk kemi.

- Jag tror inte vi får något säkert svar på hur det verkligen förhåller sig under vår livstid. Men skulle någon hitta ett svar är han eller hon en given nobelprisvinnare!